artikel

Goedlopende biologische klok zorgt voor metabole gezondheid

Algemeen

Goedlopende biologische klok zorgt voor metabole gezondheid

Insulineresistentie (ongevoeligheid) is het belangrijkste mechanisme bij het ontwikkelen van diabetes type 2 (het type dat vroeger ouderdomssuiker genoemd werd). Een mis-match tussen het biologische-kloksysteem en ons dagelijkse slaap-waakritme is daar mogelijk een belangrijke oorzaak van. Dit artikel komt uit de printuitgave van Voeding Nu 2.

Het circadiane- of biologische-kloksysteem bestaat uit een centrale klok in het brein en vele zogenaamde perifere klokken door het hele lichaam. Het biologische-kloksysteem is verantwoordelijk voor de coördinatie van vele dagelijkse processen, inclusief de suikerstofwisseling (glucosemetabolisme). Zo reguleert de centrale klok in het brein onder andere voedselinname, energieverbruik en insulinegevoeligheid. Deze processen worden daarnaast lokaal gereguleerd door perifere klokken in de verschillende betrokken organen. De perifere klok in het maag-darmstelsel reguleert bijvoorbeeld glucoseabsorptie. De klokken in de spieren, lever en vetweefsel reguleren insulinegevoeligheid en de klok in de alvleesklier insulineafgifte. Slaapproblemen, ploegendiensten en (sociale) jetlag zijn belangrijke oorzaken van een circadiane verstoring, ofwel een mismatch tussen het biologische-kloksysteem en het slaap-waakritme. In dit overzicht beschrijven we de fysiologische verbindingen tussen de biologische klok, glucosemetabolisme en insulinegevoeligheid, alsook het bewijs voor een relatie tussen circadiane verstoringen en insulineresistentie. We eindigen met een aantal voorstellen voor het gebruik van de huidige chronobiologische kennis om de metabole gezondheid te verbeteren.

Timing

Insulineresistentie in spier, lever en vetweefsel is een cruciaal pathofysiologisch proces bij het ontstaan van diabetes type 2. Centraal in de preventie en behandeling van diabetes type 2 staan veranderingen in de leefstijl. De tweede stap is medicatie, met metformine als hoeksteen van de orale glucoseverlagende middelen. Traditioneel heeft onderzoek zich gericht op de kwantiteit en kwaliteit van beweging, dieet en medicatie. Het wordt echter meer en meer duidelijk dat ook de timing van fysieke inspanning, voedselinname, lichtblootstelling, slaap en medicatie mogelijk van belang zijn voor de preventie en behandeling van insulineresistentie.

Gelijkzetten

In zoogdieren, inclusief de mens, bestaat het circadiane-kloksysteem uit een centrale biologische klok in het brein (in de suprachiasmatische nucleus (SCN) in de hypothalamus) en zogenaamde perifere klokken in andere hersengebieden en weefsels door het hele lichaam, inclusief lever, spieren en alvleesklier. De neuronen in de SCN genereren een circadiaan ritme van ongeveer, maar niet precies, 24 uur. Circadiaan komt van het Latijnse circa (ongeveer) en dies (één dag). Het circadiane ritme in de centrale en perifere klokken is gebaseerd op een transcriptie-translatie terugkoppelingsmechanisme. Dit moleculaire klokmechanisme is aanwezig in bijna elke cel van ons lichaam, met als kern de genen PER, CRY, CLOCK en BMAL. De drie ontdekkers van dit moleculaire klokmechanisme kregen hiervoor in 2017 de Nobelprijs voor geneeskunde en fysiologie. Aangezien het inwendige ritme, dat gegenereerd wordt in de SCN, van ongeveer 24 uur niet tot op de minuut klopt met het 24-uurs ritme van de buitenwereld, moet de SCN-klok elke dag gelijkgezet worden. De belangrijkste Zeitgeber voor dit gelijkzetten (synchroniseren) is (dag)licht. Lichtinformatie bereikt de SCN middels een directe zenuwverbinding vanuit de retina. Het gesynchroniseerde 24-uurs signaal uit de SCN wordt vervolgens doorgegeven aan de perifere klokken in de rest van het brein en het lichaam via hormonen, zenuwen en lichaamstemperatuur. Aangezien de meeste perifere klokken geen lichtinformatie ontvangen, zijn zij gevoelig voor andere Zeitgebers; zo gebruiken de perifere klokken in lever, vet, spieren en alvleesklier vooral metabole signalen voor hun synchronisatie.

Regulatie glucosemetabolisme

Belangrijkste functie van de biologische klok en het circadianekloksysteem is het voorbereiden van ons lichaam op de wisselingen in gedrag en fysiologie die gepaard gaan met de dagelijkse variatie van licht/donker en dag/nacht. Zo stijgen onze lichaamstemperatuur en plasma-cortisolspiegel voor wij wakker worden en de melatonine afgifte voor we gaan slapen. Dergelijke ritmes vinden we ook in het glucosemetabolisme. Zo is het reeds sinds de jaren 60 bekend dat glucosetoediening ’s morgens tot lagere bloedsuikerspiegels leidt dan ’s avonds. Een verstoring van dit ritme in patiënten met diabetes type 2 was in feite één van de eerste aanwijzingen voor een relatie tussen het circadiane systeem en de pathofysiologie van insulineresistentie. Meer recente clampstudies lieten zien dat dit dagelijkse ritme in glucosetolerantie wordt veroorzaakt door dagelijkse ritmes in insulinegevoeligheid en glucosegevoeligheid van de bètacel. Openstaande vraag bleef echter in hoeverre deze dagelijkse ritmes werden veroorzaakt door dag/nachtritmes in gedrag, zoals slapen/waken en eten/vasten, dan wel door een direct effect van het circadiane-kloksysteem. Studies in 2009 en 2015 die gebruikmaakten van het zogenaamde mis-alignmentprotocol maakten echter onomstotelijk duidelijk dat er ook een directe regulatie is door de biologische klok.

Insulineongevoeligheid

Het idee dat circadiane verstoringen zouden kunnen resulteren in insulineongevoeligheid ontstond in eerste instantie naar aanleiding van twee muisexperimenten: zowel in experimenten met muizen met een klok-genmutatie (2005), als ook in experimenten waarbij muizen alleen maar konden eten tijdens hun normale slaapperiode (2009) werden verhoogde suikerspiegels gevonden. Vervolgexperimenten in muizen met weefselspecifieke klok-genmutaties in vetweefsel, alvleesklier, lever, of spier ondersteunden dit idee verder. Omgekeerd lieten experimenten in proefdieren met ernstig overgewicht of diabetes verstoorde ritmes in klok-genexpressie zien. Naast deze dierexperimentele bevindingen zijn er veel humane studies, zowel experimenteel als epidemiologisch, die het idee ondersteunen dat circadiane verstoringen kunnen resulteren in hogere suikerspiegels en insulineongevoeligheid. In de eerste plaats zijn dat de eerdergenoemde mis-alignmentstudies, maar er zijn ook aanwijzingen dat klok-genmutaties in mensen metabole consequenties hebben.

Onderzoeken

Zo zijn er onderzoeken die een relatie vinden tussen SNIPs in BMAL en diabetes type 2, tussen specifieke haplotypen van CLOCK en obesitas en tussen polymorphismen in CRY2 en verhoogde nuchtere suikerspiegels en ernstig overgewicht. Vervolgstudies laten zien dat interacties tussen dieet en klok-genmutaties effect hebben op nuchtere ochtend-glucosewaardes, insulinegevoeligheid, lichaamsgewicht en diabetes type 2. Ook is er een relatie gevonden tussen mutaties in het gen voor de melatoninereceptor en diabetes type 2. De exacte relatie tussen melatonine en glucosemetabolisme is echter nog volop in discussie. Tot nu toe zijn er vier studies gepubliceerd waarin klok-genritmes zijn onderzocht in patiënten met diabetes type 2. Eén studie laat ritmes met een kleinere amplitude zien in leukocyten van patiënten met dit type diabetes. In een andere studie zijn vetbiopten gebruikt en daaruit volgen verrassend genoeg geen verschillen tussen slanke deelnemers, deelnemers met obesitas en deelnemers met obesitas en diabetes type 2. De derde studie heeft spierbiopten gebruikt en daarmee is een kleinere amplitude gevonden in patiënten met diabetes type 2. In onze eigen meest recente studie vonden we een 80% reductie van ritmische genen in het subcutane vetweefsel van patiënten met overgewicht en diabetes type 2.

Slaap

Een andere belangrijke link tussen verstoorde ritmes en insulinegevoeligheid is het duidelijke bewijs uit goed gecontroleerde experimentele studies dat te weinig slaap of verstoorde slaap een negatief effect heeft op insulinegevoeligheid. Ook het chronotype, dat wil zeggen het zijn van een ochtend- of avondmens, is een risicofactor voor diabetes type 2. Avondmensen hebben een hoger risico dan ochtendmensen, ook als er gecorrigeerd wordt voor slaapduur en activiteit. Avondmensen hebben meer last van sociale jet-lag die ook gepaard gaat met een verhoogd risico op diabetes type 2, ook na correctie voor voedselinname en activiteit. Ten slotte laten avondmensen met diabetes type 2 hogere suikerwaarden zien dan ochtendmensen met type 2 diabetes. Het meest extreme voorbeeld van circadiane verstoring bij mensen is nachtwerk of het werken in ploegendienst. Met een meta-analyse uit 2015 is inderdaad een verhoogd risico gevonden op diabetes type 2 bij mensen die nachtwerk verrichten. Ook een recent rapport van de Gezondheidsraad concludeert dat er sterk bewijs is dat nachtwerk het risico verhoogt op diabetes type 2, hart- en vaatziekten en slaapproblemen (1). Dit risico neemt toe met het aantal nachtdiensten per maand en naarmate men meer jaren nachtwerk verricht. Met een translationele studie uit 2014 is een verband gevonden tussen herhaalde verschuivingen van het dag/nachtritme in muizen en het ontstaan van verhoogde bloedsuikerspiegels via veranderingen in het microbioom. Meest opmerkelijk was de bevinding dat fecestransplantaties van mensen met jet-lag naar bacterieloze muizen resulteerde in verhoogde bloedsuikerspiegels in die muizen.

Voorkomen of herstellen

Het is nog niet duidelijk waarom precies circadiane verstoringen resulteren in metabole problemen zoals insulineongevoeligheid. Is het omdat op cellulair niveau het moleculaire klokmechanisme verstoord is en daarmee de fysiologie van de bètacel, spiercel of hepatocyt? Of is het omdat de synchronisatie tussen verschillende weefselklokken verstoord is, waardoor bijvoorbeeld voedselinname, glucoseproductie en glucoseopname niet meer op de juiste manier (=tijd) op elkaar zijn afgestemd? Of een combinatie? Maar de belangrijkste vraag is misschien: hoe kunnen circadiane verstoringen worden hersteld of voorkomen? Zoals eerder genoemd is (dag)licht de belangrijkste Zeitgeber voor het circadiane systeem. Optimale blootstelling aan (dag)licht versterkt dan ook het circadiane ritme. Wij kennen echter geen gerandomiseerde gecontroleerde trials (RCT) waarin het effect van langdurige blootstelling aan natuurlijk licht op insulinegevoeligheid is onderzocht. Een andere mogelijke strategie is het reduceren van blootstelling aan kunstlicht ’s avonds, vooral het blauwe licht van computers, tablets en mobiele telefoons, wat in de eerste experimenten in elk geval gunstige effecten laat zien op slaap. Er is een duidelijke relatie tussen verstoorde slaap en een verslechterde insulinegevoeligheid en er zijn ook enige eerste aanwijzingen dat een verlenging van de slaapduur insulinegevoeligheid verbetert.

Leefstijl en therapie

Regelmatig en meer bewegen is één van de hoekstenen van leefstijladviezen aan patiënten met diabetes type 2. Regelmatige inspanning vermindert insulineresistentie en verlaagt de bloedsuikerspiegels. Aangezien fysieke inspanning ook de circadiane klok kan verschuiven, slaapduur en -kwaliteit verbetert en een effect heeft op de moleculaire klok in de spieren, is het goed mogelijk dat een deel van deze gunstige effecten bewerkstelligd worden via het circadiane-kloksysteem. Wij kennen echter geen studies die deze veronderstelling experimenteel getest hebben. Een ander belangrijk leefstijladvies voor patiënten is aanpassingen van het dieet, met name voor wat betreft de hoeveelheid calorieën en dieetsamenstelling; maar ook een focus op timing lijkt belangrijk. Vooralsnog is het belangrijkste advies om de meeste calorieën aan het begin van de dag te nuttigen en te zorgen voor een lange periode (>12 uur) van ononderbroken vasten. Er is nog zeer weinig bekend over de mogelijk gunstige effecten van chronotherapie. Het is bijvoorbeeld niet bekend of er een optimale tijd is voor metformine-inname. Mogelijk kan de werking van de kunstmatige alvleesklier (in experimentele setting) verder verbeterd worden als het dagelijkse ritme in insulinegevoeligheid meegenomen wordt als een variabele in het besturingsalgoritme. Ten slotte komen er zeer waarschijnlijk in de toekomst ‘circadiane moleculen’ beschikbaar die de werking van het moleculaire klokmechanisme kunnen versterken. De eerste preklinische experimenten hebben een drietal moleculen opgeleverd met gunstige effecten op het glucosemetabolisme, waaronder nobilitine uit de schil van citrusvruchten.

Referentie

  1. https://www.gezondheidsraad.nl/ documenten/adviezen/2017/10/24/gezondheidsrisicos- door-nachtwerk

Conclusie

Concluderend, de klinische toepasbaarheid van de kennis over de invloed van het biologische-kloksysteem op glucosemetabolisme en insulinegevoeligheid staat nog in de kinderschoenen. Er is een duidelijke noodzaak voor goed gecontroleerde en gerandomiseerde studies naar de metabole effecten van blootstelling aan daglicht, slaaphygiëne, een dagelijkse ononderbroken vastenperiode en de timing van fysieke inspanning. Ook zijn er klinische trials nodig naar methoden om de ongunstige metabole effecten van nachtwerk te verminderen of zelfs te voorkomen. Biomarkers voor het circadiane ritme kunnen helpen om de timing van gedragsinterventies en medicatie te optimaliseren, inclusief die van toekomstige ‘circadiane moleculen’.

Reageer op dit artikel