De lange, hobbelige weg naar een goed medicijn

De geschiedenis heeft geleerd niet te enthousiast te zijn over nieuwe medicijnen die helpen bij het afvallen. Nu lijkt het te zijn gelukt. Medicijnen die al in gebruik waren voor de behandeling van diabetes type 2 blijken in hogere doses zeer effectief in de strijd tegen de extra kilo’s.
Het is maar al te vaak voorgekomen dat de behandeling van overgewicht met een medicijn na enige tijd toch niet het gehoopte resultaat liet zien. En als het resultaat wel bevredigend was, dan hadden de medicijnen vaak onoverkomelijk nare of zelfs ernstige bijwerkingen. Van de nieuwe medicatie wordt op basis van de eerste jaren ervaring en gecontroleerde studies veel verwacht. Er wordt gesproken van een revolutie in de behandeling van obesitas.

De geschiedenis van medicijngebruik tegen obesitas en andere afslankmiddelen, leest als een zoektocht naar het juiste mechanisme in het regelsysteem van het vetmetabolisme waarop het medicijn moet aangrijpen. Maar het is ook een verhaal van trial and error, hoge verwachtingen, grote teleurstellingen en niet te vergeten, economische belangen.
In de Griekse oudheid werden laxerende middelen al naast onthouding en lichaamsbeweging aanbevolen. Aan het begin van de twintigste eeuw, met de opkomst van evidence based medicine, leken (dierlijke) schildklierhormonen de oplossing. Gevolgd door pepmiddelen die het hongergevoel onderdrukken. Vooral amfetaminen werden op grote schaal geslikt. Fen-phen was een combinatie van twee middelen die meerdere effecten had, zowel op de hormoonhuishouding als op het hongergevoel. Het werd in 1997 van de markt gehaald vanwege de bijwerkingen.

Probleem

Dat laatste overkwam ook Rimonabant, dat in 2006 met veel bombarie werd geïntroduceerd, maar in 2008 verboden werd in Europa door de EMA nadat er onder de gebruikers veel suïcide voorkwam. Rimonabant is een inverse agonist en bindt aan de cannabinoïdereceptoren, deel van het neurale systeem dat behalve het hongergevoel ook pijn en emoties regelt. 
Dat laatste illustreert het probleem van veel middelen. Het werkt niet alleen met een moleculair mechanisme op of in de cel, waardoor het hongergevoel en/of de energiehuishouding beïnvloed wordt, maar mogelijk ook op ongewenste psychische of fysiologische processen, zoals depressieve gevoelens en hartkloppingen. 
Het middel Orlistat werkt op een andere manier. Het onderdrukt de enzymatische vetopname, waardoor tot 30 procent van het vet uit het voedsel niet wordt verteerd en onverwerkt het lichaam verlaat. Maar ‘de plaats van orlistat in de behandeling van obesitas is zeer beperkt’, aldus het Farmacotherapeutisch Kompas.

Rapport

In 2022 kreeg minister Kuipers het uitgebreide rapport van het Zorginstituut Nederland over Mysimba. Dat middel was goedgekeurd als aanvulling op de Gecombineerde Leefstijlinterventie (GLI). Mysimba is een combinatie van naltrexon en bupropion. Het eerste werd al voorgeschreven bij alcoholafhankelijkheid, het tweede bij depressie. Naltrexon bleek het effect van bupropion op de energiebalans te versterken, dat werd min of meer bij toeval ontdekt. Maar ‘de exacte eetlustonderdrukkende effecten zijn niet bekend’, aldus de rapportage van het Zorginstituut. Ook hier weer: nare bijwerkingen. De helft van de gebruikers stopt tijdens de behandeling met Mysimba.
De GLI is een effectief wapen in de strijd tegen overgewicht. Maar niets is zo effectief als bariatrische of metabole chirurgie. De gastric bypass en de sleeve gastrectomy zijn ingrepen die een fors en permanent verlies van overgewicht veroorzaken. Het is echter niet de oplossing voor het obesitasprobleem. Het succes van de maagverkleiningen heeft wel een nieuwe richting in het denken over obesitas geopend. Wat gebeurt er precies waardoor de glucosehuishouding meteen verbetert, de dyslipidemie afneemt, het hongergevoel vermindert en de patiënt tientallen procenten van zijn overgewicht kwijtraakt?

De GLI is een effectief wapen in de strijd tegen overgewicht

Metabole chirurgie, maar dan zonder chirurgie, in een pil of injectie. Dat werd de heilige graal. Het duurde enige tijd voordat was uitgedokterd waardoor de gezondheidsverbetering optrad. Al twee dagen na de operatie, nog voordat er sprake is van gewichtsverlies, hoefden diabetespatiënten vaak geen insuline meer te spuiten.
Diverse theorieën gingen rond, over de ‘weggeopereerde’ productielocaties van het ‘hongerhormoon’ ghreline, over ‘malabsorptie’ van nutriënten, en de ‘acute beperking’ van de calorie-inname. Maar toen er meer zicht kwam op de verandering in de aanmaak van specifieke darmhormonen in de zogeheten entero-endocriene cellen (EEC’s), viel alles op zijn plaats. 
Door de verkleining van de maaginhoud komt de voedingsbrij eerder (na een sleeve) en dieper (na een bypass) in de dunne darm. De enzymatische voorvertering in de maag en de opname van voedingsstoffen in het voorste deel van de dunne darm vinden niet meer plaats. De voedingsbrij komt nu dieper in de darm in contact met de hogere concentratie L-cellen in de darmwand. Deze epitheelcellen maken tientallen incretines aan, hormoonachtige signaalstofjes waarvan er een stuk of vijftig bekend zijn. De onverteerde voeding stimuleert die productie veel sterker dan onder normale omstandigheden.
Van al die tientallen incretines is er één dominant in het stimuleren van de insulinesecretie door de bèta-cellen van de pancreas, of alvleesklier. Daar wordt het werkpaard onder de hormonen aangemaakt. Insuline heeft vele taken, waaronder het strak reguleren van de glucosehomeostase, het ‘innerlijke evenwicht’ van het systeem dat glucose als brandstof in alle cellen brengt. 
Die darmpeptide is GLP1, glucagon-like peptide, type 1. Een significant hogere aanmaak van GLP1 heeft een aantal gevolgen. Het verhoogt de secretie en dus de werking van insuline. GLP1 werkt ook in de hersenen (waar een kleine hoeveelheid wordt aangemaakt), na signalering via de nervus vagus, onderdeel van het centrale zenuwstelsel. De zogeheten hersen-darm-as is een meervoudig communicatiesysteem, één van de wonderen van het lichaam.

Proeven

GLP1 bindt aan receptoren op hersencellen (neuronen) en veroorzaakt via meerdere mechanismen een gevoel van verzadiging. Bovendien beperkt het de voedselinname. Proeven met labmuizen toonden aan dat die effecten zich ook voordoen na toediening van ‘losse’ GLP1 in de darmen en de hersenen. Samengevat: GLP1 verbetert de glucosehuishouding, verhoogt het verzadigingsgevoel, beperkt de voedselinname en draagt daarmee bij aan een gunstiger energiebalans, met gewichtsverlies tot gevolg. 
Goed spul dus, maar hoe kom je eraan? Door het na te maken. Voordat we in het farmaceutische laboratorium aan de slag gaan, moeten we eerst even in de medicijnkast kijken of er niet al zoiets bestaat. En dat is er, meerdere zelfs. Deze glucagon-like peptide-1 receptor agonisten bootsen de werking van lichaamseigen, endogeen GLP1 na en activeren de specifieke receptoren, aangeduid met GLP1-R. Een aantal van de ongeveer tien van deze middelen (elke grote farmaceut heeft er een of meerdere ontwikkeld) wordt al enig tijd met succes toegepast bij de behandeling van diabetes type 2. Er doet zich één opmerkelijke bijwerking voor: gewichtsverlies.
Vanaf 2017 werd op grote schaal geëxperimenteerd, in klinische omstandigheden en goed gecontroleerd, met semaglutide en liraglutide (beide van Novo Nordisk) en recenter met tirzepatide (van Eli Lilly). De STEP 5 Study Group bijvoorbeeld volgde twee jaar lang 304 proefpersonen met overgewicht, maar zonder diabetes. De ene helft kreeg wekelijks een onderhuidse injectie van 2,4 milligram semaglutide, de anderen een niet werkzame placebo. Voor diabetesbehandeling is een wekelijkse dosis van 0,5 mg gebruikelijk. Na twee jaar verloor meer dan 85 procent van de deelnemers 5 procent van hun lichaamsgewicht, bijna 70 procent bereikte een gewichtsverlies van 10 procent, 50 procent een gewichtsverlies van 15 procent en iets minder dan een derde een gewichtsverlies van 20 procent. 
STEP 5 was opgezet om aan te tonen of het verlies van lichaamsgewicht blijvend is zolang de behandeling duurt. Dit resultaat mag gezien worden als bewijs dat semaglutide zijn effect niet verliest op termijn. Andere studies, ook met liraglutide, hadden soortgelijke uitkomsten.

Verenigde Staten

Op 4 juni 2021 verscheen het persbericht van het US Food and Drug Administration (FDA) dat het middel Wegovy (semaglutide) van de farmaceut Novo Nordisk in de Verenigde Staten is goedgekeurd als afslankmiddel. Op 24 februari 2022 kreeg minister Kuipers weer een brief van Zorginstituut Nederland. Ditmaal bevatte het een advies over Saxenda (liraglutide, ook van Novo Nordisk). Het Zorginstituut adviseerde het gebruik van Saxenda toe te staan en op te nemen in het geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS), maar onder strikte voorwaarden, namelijk: ‘in combinatie met een door het RIVM erkende gecombineerde leefstijlinterventie (GLI), voor de behandeling van volwassenen met een extreem verhoogd gewichtsgerelateerd gezondheidsrisico, zonder diabetes mellitus type 2 en die (nog) niet in aanmerking komen voor metabole chirurgie: -BMI ≥35 kg/m2 in combinatie met een comorbiditeit (hart- en vaatziekte, slaapapneu en/of artrose) óf -BMI ≥40 kg/m2. De behandeling dient te worden gestaakt indien na 3 maanden gebruik van de onderhoudsdosering het aanvankelijke gewicht niet met ten minste 5 procent is afgenomen.’ Deze voorwaarden zijn ongeveer dezelfde als voor metabole chirurgie.
Momenteel is liraglutide de enige GLP1-agonist die in Nederland is toegestaan bij obesitasbehandeling. Andere worden alleen nog voorgeschreven als diabetesmedicijn. Verwacht mag worden dat in ieder geval ook semaglutide in Nederland beschikbaar gesteld zal worden. Het is onder de merknaam Ozempic via internet al wel verkrijgbaar zonder recept, in feite illegaal dus. Mounjaro, de merknaam van tirzepatide, zal vermoedelijk eind 2023 in de VS worden toegelaten als obesitasmedicijn.
Het Zorginstituut schat de jaarlijks te vergoede kosten van Saxenda op 2600 euro per gebruiker. Het gaat hier om een onderhoudsdosering, wat betekent dat de patiënt het zijn hele leven lang zal moeten gebruiken. Het mag duidelijk zijn dat de GLP1-agonisten die goedgekeurd worden voor de behandeling van obese patiënten een enorme markt zijn. Een aantal particuliere klinieken biedt al een behandeling met Saxenda-injecties aan (kosten € 365 per maand). Dat is legaal, alleen het wordt niet vergoed uit de basisverzekering als de patiënt niet ook een GLI volgt.
Door de enorme vraag naar Saxenda en Ozempic wereldwijd, dreigt een tekort te ontstaan voor diabetespatiënten die het echt nodig hebben. Het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen waarschuwde ervoor na een bericht van de fabrikant. Ozempic wordt op grote schaal gebruikt als zogeheten off-label afslankmiddel. In de Verenigde Staten heeft 42 procent van de volwassen bevolking ernstig overgewicht, een gigantische markt. Dat zal niet alleen leiden tot problemen met de productiecapaciteit, maar ook met de vergoeding door verzekeraars. Ook zal de toegang tot de medicijnen de tweedeling tussen arm en rijk in de gezondheidszorg vergroten. 
Obesitas is een ziekte. Dat erkennen alle grote gezondheidsorganisaties inmiddels. Een niet-overdraagbare, chronische ziekte, met complexe oorzaken. En tegen ziektes worden medicijnen ingezet. In dat opzicht beïnvloedt de GLP1-revolutie het denken over obesitas en bevrijdt het de patiënten hopelijk van het eigen-schuld-dikke-bult stigma. De kans is ook groot dat de medicijnen een nieuwe slankheidsrage zullen ontketenen. Daar waren we nou net van verlost.